人类正在实现一直以来的梦想：胡吃海塞且不胖。
作者丨王艺
编辑丨海腰
图源丨图虫创意
“现在好多人都打这个针减肥。蜥导每周打一次，蜴什原因一个月4000多块，瘦斤跟找一个健身私教的蜥导价钱也差不多，还不用真的蜴什原因东北黑木耳 出类拔萃健身。打这个针的瘦斤人基本都瘦下来了，效果非常明显。蜥导”
“这个针”就是蜴什原因，即诺和诺德的瘦斤司美格鲁肽。马斯克也曾发推称，蜥导靠打瘦下来18斤。蜴什原因
Gila ，中文通常译作希拉毒蜥，蜥导是蜴什原因国外一些蜥蜴养殖爱好者的终极梦想。希拉毒蜥食量惊人，一次可以吃下自身体重一半重量的食物。
从希拉毒蜥的毒液中提取的-4，作为商业化类GLP-1药物的母婴用品婴儿奶粉 超优秀“起源”，正在帮助人类实现一直以来的梦想：像希拉毒蜥那样，胡吃海塞且不胖。
马斯克减肥前后对比图
GLP-1的起源
1971年，科学家从小肠粘膜中分离出第一种肠促胰岛素，他们发现这种激素不仅可以促进胰岛素分泌，更是具有葡萄糖依靠性，只有当血糖升高时，才能促进胰岛素的分泌。也因此，这种肠促胰岛素被命名为葡萄糖依靠性促胰岛素分泌多肽（GIP），人类在进食后从肠道中检测出胰岛素升高的现象也被称为肠促胰岛素效应。
GIP虽好，但它并不能刺激2型糖尿病患者的胰岛素分泌。于是，1985年，科学家从肠道黏膜中分离提取出了第二种肠促胰岛素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1），它是一种由胰高血糖素糖原衍生出来的一种肽类激素，主要由肠道和脑干产生，母婴用品婴儿奶粉 超卓越它也具有葡萄糖依靠性，和GIP一起共同产生肠促胰岛素效应。
GLP-1作用于GLP-1R靶点，该靶点分布在胰腺（α细胞、β细胞）、中枢神经系统、胃肠道及心血管等多个组织中，胰岛素β细胞中的GLP-1R激活时会刺激胰岛素分泌、抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素、降低餐后血糖，同时还能减缓胃排空，抑制食欲，从而起到降糖、减肥的作用。
GLP-1很快就在临床研究中证明了强大有力的抗糖尿病作用。
然而，由于GLP-1在人体内的半衰期极短，分泌2-3分钟后就会被二肽基肽酶（DPP4）降解，即使外源性给予GLP-1，也同样很快会被DPP4降解。于是人们设计了二肽基肽酶抑制剂，它可以降低GLP-1在体内的降解，从而达到降糖作用。
1992年，内分泌学专家John Eng博士从希拉毒蜥（Gila ）的毒液中发现了一种新成分，将其命名为-4。
-4跟GLP-1的性质很像，能够刺激胰岛素的分泌，且降解速度比GLP-1慢得多。
1996年，John Eng博士与公司达成了合作协议，随后与礼来（Eli Lilly）达成了共同研发协议，推出了艾塞那肽（/ ），于2005年获得了FDA批准，成为了GLP-1类似物的首创新药（First-in-class），用于2型糖尿病的辅助治疗。
随后，利拉鲁肽（）、贝那鲁肽（由仁会生物研发）、度拉糖肽（）、司美格鲁肽（）等GLP-1受体激动剂先后面市。
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双子星座
在“神药”司美格鲁肽出现之前，GLP-1领域的主要降糖药物是利拉鲁肽和度拉糖肽。而这两款药背后的研发者，是GLP-1领域研发实力最突出的两大巨头——诺和诺德和礼来。
利拉鲁肽是诺和诺德的科学家们通过将GLP-1与白蛋白结合研发出来的药物，它成功实现了“抵抗DPP-4降解”，在人体内的半衰期达到了13小时左右，可以每天给药一次。
尽管利拉鲁肽有着诸多优点，但是其每日一次的频率过于频繁。
竞争对手礼来看到了这一突破口，于是他们通过将GLP-1类似物偶联到lgG4-Fc（人免疫球蛋白G4 Fc片段）上，得到了度拉糖肽，实现了每周一次的给药。度拉糖肽的降糖效果和利拉鲁肽不相上下，但是在减重效果上却不如利拉鲁肽，这也是它没有申请减肥适应症的原因。
在度拉糖肽面世之后，诺和诺德积极迎战。
他们通过引入PEG基团、并在脂肪链端引入额外羧基的方式，研发出了司美格鲁肽。
司美格鲁肽不仅实现了每周一次给药，其68周降体重的效果更是达到了12.7kg（12.4%），还具有明显的心血管及肾脏获益疗效。在很长一段时间之内，司美格鲁肽被认为是GLP-1赛道，甚至2型糖尿病和减肥赛道的终极产品。
面对“神药”司美格鲁肽的压力，礼来开始了大反击。
2018年之前，常规的GLP-1受体激动剂都是作用于GLP-1R（GLP-1 ，GLP-1受体）这个单一的靶点，能不能在GLP-1R之余，再找到一个靶点和GLP-1R共同发挥作用，让降糖减肥的作用最大化呢？
最终，利来找到了GIPR靶点（GIP ，简称GIPR）。
前文中提到，肠促胰岛素主要包含葡萄糖依靠性促胰岛素肽（GIP）和胰高血糖素样肽（GLP-1），这两种激素都具有葡萄糖依靠性，共同产生肠促胰岛素效应。
GLP-1受体激动剂在治疗2型糖尿病的领域取得了庞大成功，但是GIP受体激动剂在很长一段时间内却无人问津。其中原因不仅与GIP受体激动剂会刺激胰高血糖素分泌使得血糖升高有关，更因为当时的研究认为，GIPR会直接作用于脂肪组织导致发胖。
但是，当这一受体与GLP-1R联合发挥作用，奇妙的现象发生了。
礼来的研究发现，当单用GIP受体激动剂时，胰高血糖素对β细胞的肠促胰岛素作用可以降低血糖；当GIP受体激动剂与GLP－1受体激动剂合用时，可在减轻体重方面产生相加或协同作用。
由此，礼来研发出了替尔泊肽（），这是一种作用于GLP-1R和GIPR双靶点的药物，通过激活GLP-1R和GIPR达到控制血糖、调节体重的目的。
2019年底，礼来对替尔泊肽进行了的-1三期临床试验。
结果显示，在2539名受试者中，每周一次给药5mg的受试者第72周的体重平均降低了15%；每周一次给药10mg的受试者体重平均降低了19.5%；每周一次给药15mg的受试者体重平均降低了20.9%，而安慰剂组的受试者体重平均降低了3.1%。
图片来源：NEJM 《 Once for the of 》
几乎完美的临床试验结果让礼来趁热打铁，又开展了与司美格鲁肽的头对头临床试验。
结果显示，替尔泊肽10mg和15mg与司美格鲁肽2mg相比，受试者的体重有更明显的降低。今年四月，礼来又公布了替尔泊肽针对肥胖症的3期临床 -2试验，结果显示，15mg高剂量替尔泊肽在72周实现15.7%的减重效果，即在基线100.7kg的体重下减重15.6kg。
2022年5月13日，替尔泊肽被FDA批准上市。在辅助饮食和运动的同时，每周仅需注射一次，就可以改善成人2型糖尿病 （T2DM） 患者的血糖控制。也因此，替尔泊肽药物一上市就在美国走红，其火爆程度甚至超过了诺和诺德用于减肥的。
这还没完，在刚刚结束的年会上，礼来更是祭出大杀器——他们正式公布了其GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂。该激动剂作用于GCGR、GIPR、GLP-1R三个靶点之上，能够实现比原有双靶点激动剂更强的减肥效果。
最新的临床研究论文显示，在48周的治疗时间内，GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂在每周12mg的剂量治疗下，帮助肥胖者体重减轻了24.2%，这是迄今为止药物减肥实现的最好效果。