4月6日，司美国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台发布了一项司美格鲁肽片剂的格鲁III期试验公示——“在超出健康体重范围的中国成人中评价司美格鲁肽片剂每日一次给药疗效的试验性研究（OASIS 3）”，消息受到广泛关注。预防有循
图源：国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台
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司美格鲁肽在2型糖尿病的治疗证依预防及成人肥胖的治疗方面有哪些循证依据？本文摘选自循证医学知识库临床顾问《2型糖尿病的预防》及《成人肥胖：药物治疗》等专题内容，与广大同道分享。司美
一、格鲁2型糖尿病的预防有循药物预防
2型糖尿病的特征包括高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。2型糖尿病的终生风险较高，而我们很难预测和预防一般人群的2型糖尿病。然而，高风险个体是预防性干预的适当人选，包括：
此外，发现的2型糖尿病遗传性危险因素越来越多，多基因风险评分可能在未来促进传统人口统计学和临床危险因素的分层。
1、糖尿病预防的目标
糖尿病预防的目标包括：
因为糖尿病前期转变为糖尿病(以及一旦发展为糖尿病后血糖水平的恶化)的主要基础是β细胞衰竭，所以保存β细胞功能这一治疗目标可能尤为重要。
2、糖尿病预防药物的选择
对于部分(年龄
表 1
对于存在IFG、IGT或A1C介于5.7%-6.4%(39-/mol)的患者，若适合接受肥胖药物治疗，则治疗肥胖的司美格鲁肽可能有助于降低进展为2型糖尿病的风险。
对于超重或肥胖的糖尿病前期个体，司美格鲁肽用于治疗肥胖时可能有助于延迟或预防糖尿病发作。STEP( in with ) 1试验的预设二次分析显示，随机接受一周1次司美格鲁肽2.4mg治疗68周的上海生产特斯拉Model Y电动车 很精良糖尿病前期成人个体(平均BMI约为39kg/m2，平均A1C约为5.9%)进展为2型糖尿病的比例低于接受安慰剂者(0.5% vs 3%)。两组的受试者都同时接受了生化方式干预。(关于STEP1试验详见下文“GLP-1受体激动剂 - 司美格鲁肽 - 效果”)
对血糖的这些作用有多少是归因于体重减轻还不清楚明了，并且司美格鲁肽必须持续长期使用才能预防体重反弹。需要更长期的研究来确定体重减轻的持续时间以及司美格鲁肽对血糖作用的持续时间。此外，司美格鲁肽比二甲双胍费用更高，需要考虑经济负担。
二、2型糖尿病的治疗
许多药物经美国FDA批准用于治疗超重或肥胖。使用药物治疗时须搭配健康饮食、体力活动和行为矫正，单用药物治疗通常无效。
1、一般原则
●初始治疗–无论仅通过健康饮食、体力活动或养生行为来减肥，还是同时联用减肥药物或减肥手术，所有试图减肥的患者必须就这些内容接受具有同理心的全面咨询。
●基础合并症的处理–超重或肥胖患者的初步评估重点是体重相关的合并症，例如糖尿病、血脂异常、高血压、心脏病、睡眠呼吸暂停和症状性骨关节炎。必须考虑到相关并发症可累及多个系统。对于有特定合并症的患者，我们倾向于采取以体重为中心的方法处理慢性病，并尽量尝试选择可降低体重(而非增加体重)的药物来治疗合并症。一些药物已知可引起体重增加，若有良好的替代药物则应避免使用这些药物。治疗糖尿病、抑郁(表 2)和自身免疫性疾病的药物可导致体重增加，这点已众所周知。
表 2
2、上海生产特斯拉Model Y电动车 特精良适合药物治疗的个体
如果BMI≥30kg/m2，或BMI为27-29.9kg/m2且有体重相关的合并症，采用单纯的全面生活方式干预后未达到减重目标(3-6个月时总体重减轻至少5%)，则适合接受药物治疗。
是否开始药物治疗应视个体情况而定，需权衡所有治疗方案的利弊，包括生活方式干预、药物治疗、器械和手术治疗。不同临床医生对使用药物治疗的推荐存在分歧。的一些专家不常使用药物治疗，而其他专家则不然。
3、药物的选择
治疗肥胖的药物包括：司美格鲁肽或利拉鲁肽(分别为每周或每日注射)、奥利司他、芬特明-缓释托吡酯复方制剂、安非他酮-纳曲酮复方缓释制剂、芬特明、苄非他明、苯甲曲秦、安非拉酮(表 3)。
表 3
一些纳入随机试验的meta分析比较了药物治疗与安慰剂，发现所有活性药物干预相比安慰剂都能有效减轻体重(图 1)。不过，这些meta分析中的许多试验存在严重局限性，包括研究持续时间较短、受试者流失率高、存在异质性以及未充分报告重要临床结局(如心血管结局)。此外，很少有头对头试验比较各种治疗方法，尚不明确一种治疗无效的患者是否会对另一种治疗有反应。
图 1
决定开始药物治疗时，应综合考虑合并症、禁忌证、患者意愿、保险覆盖范围和成本以及潜在不良反应。初始药物治疗时，单药治疗优于联合治疗。
●利拉鲁肽是第一种获批治疗肥胖的胰高血糖素样肽-1(-like -1, GLP-1)受体激动剂，用法为一日1次、皮下注射。该药不仅对减重有确切效果，还有益于控制血糖。无论患者是否伴有糖尿病都可使用该药，但对于2型糖尿病患者，尤其是合并心血管疾病者，首选该药，因为研究表明其可减少该人群的心血管事件。
司美格鲁肽是另一种获批用于治疗肥胖的GLP-1受体激动剂，用法为一周1次、皮下注射。研究证实该药可有效减重，还可改善血糖和血脂。与利拉鲁肽相似，研究证实美国FDA批准该药用于2型糖尿病的剂量也具有心血管益处，但有心力衰竭史的患者除外。
胃肠道副作用(恶心和呕吐)、需要注射给药以及保险覆盖/费用因素可能限制这些药物的应用。(参见下文‘GLP-1受体激动剂’)
●奥利司他对控制血糖、脂质和血压的好处已得到证实，目前也有证明其安全性的长期试验。遗憾的是，该药常常引起胃肠道副作用，往往导致患者不能耐受。由于耐受性较差且有利拉鲁肽、司美格鲁肽等安全有效的其他药物，我们不再将奥利司他作为一线药物。
●芬特明-缓释托吡酯复方制剂可用于没有未控制高血压和冠心病的肥胖男性或绝经后女性，尤其是不耐受奥利司他或利拉鲁肽者。该复方制剂的减重效果似乎优于奥利司他(图 1)，但可能引起更多副作用，例如心率增加、精神病学不良事件(如抑郁、焦虑)和认知不良事件(如注意力不集中)的发生率呈剂量相关性增加。有肥胖相关合并症(如睡眠呼吸暂停)但无心血管疾病的患者可用该药。该复方制剂含有托吡酯，可能增加胎儿畸形风险，因此育龄女性应慎用。应告知这类患者该药可能致畸，指导其采用可靠的避孕方式；开始治疗前还应进行妊娠试验，并且之后应每月复行。
●安非他酮-纳曲酮复方制剂(持释)的减重效果类似奥利司他，但副作用和禁忌证更多(表 3)。由于其心血管影响不明，我们常用司美格鲁肽、利拉鲁肽或奥利司他，而不是安非他酮-纳曲酮。
●芬特明、苄非他明、苯甲曲秦和安非拉酮仅获得美国FDA批准短期(即12周)使用，这些药物的副作用较多(表 3)且可能出现滥用。不过，一些医生及其患者选择长期使用芬特明，因为该药已有长期临床使用经验且价格较低。
4、监测
●体重和生命征–开始药物治疗后，我们会每6周监测1次减重情况、血压和心率。如果患者使用可耐受的最大剂量治疗12周后减重未达到4%-5%，则应逐渐减量并停药。虽然不确定一种药物治疗无效的患者是否对另一种药物(或复方药物)有反应，但若患者和临床医生认为利大于弊则可尝试换药。
●糖尿病患者的血糖–体重减轻可能导致患者在糖尿病药物治疗期间发生低血糖，尤其是接受胰岛素或胰岛素促泌剂者(如，磺酰脲类和格列奈类)，此类患者应更频繁开展自我血糖监测(self- of blood , SMBG)以确保安全。对于接受胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的2型糖尿病患者，在减肥药治疗起始阶段和剂量调整阶段应至少每日开展SMBG。如果患者的糖尿病控制良好，也可在接受减肥药治疗的头4周减少磺酰脲类或格列奈类的剂量，并根据血糖值按需调整。
●不良反应–我们在患者每次就诊时会询问不良反应情况。更具体的监测指导取决于启用的药物。例如，芬特明-托吡酯和安非他酮-纳曲酮可致神经精神副作用，使用时应监测患者是否出现抑郁或自杀意念。应监测利拉鲁肽或司美格鲁肽使用者有无急性胰腺炎和胆囊疾病的症状。据报道，芬特明-托吡酯治疗的患者可出现高血氯性、阴离子间隙正常型代谢性酸中毒以及血清肌酐升高，这是因为托吡酯是碳酸酐酶抑制剂。因此，应在开始这种复方治疗之前以及在开始后约4周时检测血清电解质(包括碳酸氢盐)和肌酐水平。
三、GLP-1受体激动剂
肠促胰岛素肽是刺激葡萄糖依靠性胰岛素分泌的胃肠肽，包括GLP-1和葡萄糖依靠性促胰岛素释放肽[又称抑胃肽( , GIP)]。GLP-1也可抑制胰高血糖素释放和胃排空。GLP-1受体激动剂能够结合GLP-1受体，并刺激胰岛的葡萄糖依靠性胰岛素释放。GLP-1受体激动剂最初获批治疗2型糖尿病，其改善血糖的机制之一是促进体重减轻。
美国已批准2种GLP-1受体激动剂治疗肥胖：司美格鲁肽和利拉鲁肽，均为皮下注射。无论患者有无糖尿病，我们均建议将这些药物作为治疗肥胖的首选一线药物。对于有糖尿病的患者，应权衡此类药物的副作用、注射需求和费用与改善血糖和减重的效果。
我们常用司美格鲁肽，因为其用药频率为一周1次(利拉鲁肽为一日1次)，且减重效果优于利拉鲁肽(图 1)。
司美格鲁肽
司美格鲁肽属于长效GLP-1受体激动剂，治疗肥胖时的用法为一周1次、皮下注射。包含或不包含2型糖尿病患者的试验显示，该药有减重效果。在美国，口服和注射剂型均获批治疗2型糖尿病，而仅注射剂型获批治疗肥胖。
对于超重或肥胖患者，我们采用最大剂量(一次2.4mg、一周1次)的注射用司美格鲁肽治疗，以最大程度减轻体重。对于无法耐受该剂量的患者，只要体重减轻≥5%，即可使用较低剂量(参见下文‘给药方案和禁忌证’)。对于合并2型糖尿病的患者，应监测血糖控制和体重减轻情况。
1、效果
研究显示，一周1次皮下注射司美格鲁肽可使超重或肥胖患者的体重减轻，无论有无糖尿病。例如：
●随机对照试验STEP 1纳入了1961例没有糖尿病、BMI≥30kg/m²(或者≥27kg/m²且有≥1种体重相关合并症)的成人，分为皮下注射司美格鲁肽组(一次2.4mg、一周1次)或安慰剂组，治疗68周，两组均进行生活方式干预。司美格鲁肽组的平均体重减轻超过安慰剂组(-15.3kg vs -2.6kg；估计治疗差异为-12.7kg，95%CI -13.7至-11.7)。司美格鲁肽组有更多患者实现减重幅度≥5%(86.4% vs 31.5%)、≥10%(69.1% vs 12.0%)和≥15%(50.5% vs 4.9%)。司美格鲁肽组因胃肠道副作用停药的患者更多(4.5% vs 0.8%)。
比较STEP 3试验(包括611例超重或肥胖受试者)与STEP 1试验的结果发现，与司美格鲁肽+较小强度生活方式干预相比，司美格鲁肽+较大强度生活方式干预(包括初始采用热量限制饮食)并未显著增加减重幅度。
●STEP 2试验与STEP 1试验设计相似，将1200余例2型糖尿病合并肥胖患者随机分入司美格鲁肽1mg组、司美格鲁肽2.4mg组或安慰剂组，一周给药1次。两个治疗组的减重幅度都高于安慰剂组[分别为-6.9kg(-7%)、-9.7kg(-9.6%)和-3.5kg(-3.4%)]，但司美格鲁肽2.4mg组与安慰剂组的平均减重差值最大(-6.21%，95%CI -7.28至-5.15)。
●治疗时间较短与体重反弹有关。在STEP 4试验中，20周初始治疗后，超重或肥胖受试者随机分入继续使用司美格鲁肽治疗组或改用安慰剂组。随后48周内，继续使用司美格鲁肽的患者体重继续下降，而改用安慰剂的患者体重反弹。
●随机对照试验STEP 8纳入338例BMI≥30kg/m²(或≥27kg/m²且存在≥1种体重相关合并症)的成人，分别给予司美格鲁肽(或安慰剂，一次2.4mg，一周1次，皮下注射)或利拉鲁肽(或安慰剂，一次3.0mg，一日1次，皮下注射)，各组均接受有关生活方式干预的咨询。68周时，司美格鲁肽组减重幅度大于利拉鲁肽组(-15.8% vs -6.4%；治疗差异-9.4%，95%CI -12.0至-6.8)。两治疗组的减重幅度均大于安慰剂组(安慰剂组汇总体重变化为-1.9%)。
2、心血管影响
研究显示，司美格鲁肽用于已有心血管疾病或慢性肾病的2型糖尿病成人患者时，尽管剂量(0.5mg和1.0mg)低于减重的推荐剂量(2.4mg)，仍使患者的重大心血管疾病事件减少。目前有研究正在不伴糖尿病的肥胖人群中评估使用司美格鲁肽的心血管结局。
3、不良反应
与其他GLP-1受体激动剂一样，司美格鲁肽常引起不良反应；主要不良反应为胃肠道副作用，包括恶心、腹泻和呕吐。STEP 1试验中，这些不良反应一般为轻至中度，而且在大多数患者中逐渐减轻。
4、给药方案和禁忌证
司美格鲁肽的给药方式为腹部、大腿或上臂皮下注射，一周1次。初始剂量为0.25mg、一周1次，持续4周。每4周增加一次剂量(0.5mg、1mg、1.7mg、2.4mg)，直至达到推荐剂量2.4mg、一周1次。如果由于副作用(如恶心、呕吐)无法耐受剂量增加，可多延迟4周再增加剂量。尽管尚无非糖尿病患者使用低于推荐剂量的疗效数据，但如果达到减重目标，我们会让患者继续使用最大耐受剂量。
司美格鲁肽禁用于下列人群：妊娠女性，有胰腺炎个人史的患者，以及有甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺肿瘤2A型/2B型个人史或家族史的患者。
此外，对于同时使用司美格鲁肽与胰岛素或胰岛素促泌剂(如磺酰脲类)的患者，应监测血糖，还可能需要降低胰岛素或磺酰脲类的剂量以避免低血糖。已有使用司美格鲁肽后出现血管性水肿和全身性过敏反应的罕见病例报道。对有糖尿病性视网膜病变的患者应监测并发症。
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